Elementaire mon cher Winston !

We make a living by what we get but we make a life by what we give.

Winston Churchill

découvert, avec surprise, sur une petite plaque en cuivre à La Jolla, le long du Pacifique…

Pot-pourri

• le point de vue de Jared Diamond à propos de l’impact des grandes entreprises sur l’environnement (un point de vue intéressant par quelqu’un d’on ne peut plus légitime);
• le texte de Richard Feynman à propos des « pseudo-sciences » (la posture typique du physicien, juste mais un peu énervant de temps en temps);
• le discours de Philippe Séguin devant l’Assemblée Nationale à propos du transfert de compétences en vue de l’application du traité de Maastricht (une époque révolue…);
• l’éloge de la métamorphose par Edgar Morin;
• le billet comparant le PIB par habitant des EUs et de l’UE, sans oublier bien sûr les inégalités de revenus (la France est la moins inégalitaire !);
• le texte expliquant le premier article de Darwin et Wallace présentant la théorie de la sélection naturelle (pour clôturer l’année Darwin);
• le livre « Le temps o`u nous chantions » de Richard Powers (captivant, impossible de s’en détacher malgré les 1000 pages, les affres de la société américaine de 1930 à 1980, des pages superbes sur l’identité et la musique);
• l’article de Hollister et Gaut sur la distribution des ETs chez A. thaliana (étude intéressante combinant de multiples données génomiques avec des considérations évolutives);
• la conf plénière à PAG d’Evan Eichler sur les duplications segmentales chez les primates (un superbe travail de recherche)
• la pièce As you like it de Shakespeare au BAM (avec la mise en scène de Sam Mendes, dans le vieux Harvey Lichstenstein theater: superbe);
• …

et en bonus une photo de la superbe baie de Kotor au Monténégro:

ainsi que, dans un autre style, le FlatIron building à New York:

Démarche

C’est avec la logique que nous prouvons et avec l’intuition que nous trouvons.

Henri Poincaré

Laws of motion

Certains les ont trouvées puis mathématisées, d’autres s’en jouent, tout simplement…

Fraicheur et beauté; innocence, inquiétude et légereté

Découverte de Jules et Jim.

Lettre d’Helen Hessel, qui a inspiré le personnage de Catherine, à François Truffaut: « j’ai été très vite emportée , saisie par le pouvoir magique, le vôtre et celui de Jeanne Moreau, de ressusciter ce qui a été vécu aveuglément. » Voir le site web interactif réalisé à la Cinémathèque, ici.

Chef d’œuvre d’interprétation de Jeanne Moreau. Vie et frémissements. Élégance naturelle. Regard rare et racé, profond, un temps triste mais aussitôt charmeur.

Douce voix grave laissant transparaître les brisures passées et à venir.

Tendance d’une implacable nécessité

Tout le monde a, un jour ou l’autre, entendu parler de la pyramide de Maslow. Bien que cette représentation soit une interprétation quelque peu abusive de la théorie de la motivation dudit Maslow (voir son article original ici), on ne peut négliger le fait que les besoins physiologiques (manger, boire, dormir… ) soient une implacable nécessité. Je m’attacherai principalement dans la suite à disserter sur ce besoin que certains tournent en plaisir, manger. Et comme le suggère le titre de ce billet, l’histoire n’est pas si simple, surtout au regard de l’évolution de l’agriculture et des habitudes alimentaires de dernières décennies.

Comme on en parle beaucoup dans les journaux (ici, ici, …), et ayant une difficulté persistante à véritablement comprendre quelque chose tant qu’on ne me donne pas de chiffres, j’ai rassemblé ci-dessous quelques données quantitatives à mon avis intéressantes. De ces données qui concernent la société (économie, santé…) ressort une tendance que l’on pourrait résumer en « moins d’agriculteurs, moins de dépenses alimentaires, plus de mal-bouffe »:

• en 1955, il y avait ~ 6 millions d’actifs agricoles, ils n’étaient plus que 2 millions en 1988 et maintenant 1 million en 2007 (source: INSEE), alors qu’en parallèle, la population active était de 19 millions en 1955, 24 millions en 1988, et 27 millions en 2004 (source: INSEE);
• en 1960, 25% de la dépenses de consommation des ménages étaient destinés aux produits alimentaires, contre 15% en 1990, et 12.5% en 2006 (source: INSEE);
• en 1997, 8.5% des Français étaient obèses, contre 14.5% en 2009 (source: ObEpi-Roche).

En parallèle, il est intéressant d’observer la chronologie qui nous mène de la découverte de l’ADN au séquençage de génomes d’organismes d’intérêt agronomique:

• en 1944, Avery, McLeod et McCarty découvre que l’ADN est le support de l’information génétique;
• en 1953, Watson et Crick découvre la structure de l’ADN, une double hélice de nucléotides;
• en 1977, Sanger et ses collègues sont les premiers à séquencer un génome, celui d’un virus de bactérie;
• en 1996, l’article « Life with 6000 genes » est publié, le premier génome d’eukaryote (une levure) a été séquencé;
• en 2001, un génome humain est séquencé (partiellement, mais quand même);
• en 2004, un génome de riz est séquencé, en 2009 c’est le tour du maïs, bientôt celui du blé. Les animaux ne sont pas en reste, avec la vache dont le génome vient d’être séquencé, le mouton est en route… (plus d’infos ici)

Alors bien sûr, tout ça peut faire peur, ou tout du moins lever des questions, voyez à ce propos cette vidéo. Je la trouve très bien réalisée (techniquement parlant) et sous-entendant (plutôt que posant) des questions légitimes. Malheureusement, non seulement aucune réponse n’est apportée mais la façon de traiter le sujet, bien que narrativement et esthétiquement attirante, est très mal choisie !

L’idée est de représenter un agriculteur (plus ou moins) du futur gérant sa ferme comme il gère son ordinateur. Encore une fois c’est très bien fait, l’idée du copier-cloner est bien trouvée par exemple. Par contre, en montrant à la fin le déluge de messages d’erreur, l’incapacité à maîtriser l’outil lorsqu’il part en vrille, etc… l’auteur de la vidéo joue sur la méconnaissance et donc la méfiance instinctive que l’on peut avoir vis-à-vis de quelque chose qu’on ne connaît pas, qu’on ne comprend pas, ce qui est notamment le cas avec les avancées technologiques.

Bien sûr, toute avancée technique contient en elle-même les germes de problèmes futurs, c’est le mythe de Dédale. Ce n’est donc pas tant un barrage qu’il faut dresser sur le cours des avancées mais plutôt un canal pour les orienter. Le séquençage du génome humain permet d’abord de mieux comprendre, puis diagnostiquer et enfin traiter certaines maladies. Il permet aussi de remonter les généalogies en suivant les mutations dans l’ADN de tout individu. A nous donc, citoyens et scientifiques, d’empêcher qu’il soit aussi utiliser pour faire de la discrimination à l’embauche sur la base d’une prédisposition à un quelconque cancer par exemple.

Et bien pour l’agriculture, dont l’origine fût un évènement d’une importance incommensurable dans l’histoire des hommes (lire Guns, Germs and Steel de Jared Diamond), il nous faut aborder les biotechnologies de la même manière, avec prudence et curiosité. Elles font partie des réponses aux défis actuels, et doivent être appréciées en tant que telles. Aujourd’hui, certains politiques et industriels promettent peut-être trop, et trop vite; à nous donc, citoyens et scientifiques, d’ajouter au débats les avantages et inconvénients des biotechnologie, et de replacer ces nouvelles technologies dans le contexte de l’agriculture mondiale.

Car en effet, le futur de l’agriculture tel que vu uniquement par la lorgnette des biotechnologies est un non-sens. L’agriculture est une activité humaine à multiples facettes. Elle structure les sociétés plus qu’on ne le pense, surtout dans les pays pauvres, et tout Français vivant actuellement a du sang de paysan coulant dans ses veines. L’agriculture est aussi une activité économique par excellence, à l’origine des premiers produits dérivés dont le sous-jacent pouvait être une récolte de maïs. Elle façonne également les territoires et inspire les artistes depuis toujours.

Mais dans notre monde présent, l’agriculture est comme oubliée du grand public, alors même qu’elle bloque les négociations à l’OMC. On se plaint du pouvoir d’achat en vue de s’acheter une Wii, tout en refusant d’acheter fruits et légumes à des prix convenables pour les agriculteurs qui les produisent. Cette situation devrait changer grâce à la considération de plus en plus grande apportée aux problématique environnementales. En effet, en France, l’agriculture occupe 55% du territoire national et génère 20% des émissions de gaz à effet de serre (source: ADEME). La question de l’agriculture est très liée à celle des ressources, celles-ci ayant de grandes implications géopolitiques.

L’implacable nécessité de manger nous a donc emmené loin, vers des questions trop importantes pour être négligées, mais également d’une complexité folle. Comment problématiser le sujet ? Comment évoluer, changer les habitudes, partager les richesses du sol ? Quel rôle a le scientifique dans ce monde-là ? Que peut-il ou doit-il répondre, lui qui se bat dans l’inconnu, face à la société qui demande des réponses claires ? Dans quel cadre le biologiste, l’informaticien, l’agronome, le géographe, l’économiste, le sociologue, voire l’agriculteur, le militant associatif, le politique, … peuvent-ils travailler ensemble ?

ps: désolé pour ce billet un peu fouilli, à prendre comme une réflexion en marche plus qu’une réflexion aboutie…

A-t-on déjà modélisé le silencing des ETs ?

L’histoire est longue mais je fais faire court: les éléments transposables (ETs) sont des séquences d’ADN qui peuvent bouger d’un endroit à un autre du génome, comme ça, en « sautant ». Bien sûr, c’est dangereux parce qu’ils peuvent se réinsérer quelque part o`u ils n’auraient pas dû… dans un gène par exemple. Donc au cours de l’évolution certains mécanismes sont apparus pour empêcher les ETs de bouger. En franglish, on appelle ça le silencing. Cela marche via des petites ARNs, via la méthylation de l’ADN et des histones, etc…

Comme toujours en science, on a besoin d’un modèle, dans le sens d’une représentation schématique, hypothétique, simplificatrice du phénomène d’intérêt. Cela « aide à penser ». Dans le cas du silencing des ETs, Hannon et ses collègues ont proposé en 2007 le modèle « ping-pong »:

C’est la figure 7 de leur papier paru dans Cell, dont la légende est: « The piRNA Ping-Pong Model. Illustrated is the amplification loop consisting of Piwi/Aub complexes, Ago3 complexes, piRNA cluster transcripts, and transcripts of active transposons. Nucleotide cleavage events are shown as scissors. Potential sources of primary piRNAs are piRNA cluster transcripts and maternally inherited piRNA complexes. » En gros, un endroit du génome avec plein d’ETs dans tous les sens génère des longs transcrits reconnus comme venant de répétitions génomiques, et donc découpés en petits ARNs qui vont s’hybrider aux transcrits d’ETs, en anti-sens, et finalement les ARNs double-brins sont ensuite dégradés.

Si vous voulez en savoir plus sur ces noms bizarres tels piRNA, Aub, Ago3… je vous laisse lire la revue « The Piwi-piRNA Pathway Provides an Adaptive Defense in the Transposon Arms Race » de Aravin, Hannon et Brennecke, parue dans Science en 2007.

Depuis ce papier, nombreux sont ceux qui essayent de valider ou non ce modèle, de comprendre vraiment comment ça marche, de voir ce qu’il a dans le tripe (le modèle, pas Hannon…). D’après Google Scholar, l’article de Hannon et al. a déjà été cité 245 fois. Beaucoup d’approches différentes ont été utilisées mais je suis sûr qu’il en reste encore à explorer.

Pour l’instant je me demande juste si on a déjà essayé de modéliser formellement tout cela. Par formellement j’entends l’utilisation d’un modèle mathématique. Par exemple, dispose-t-on aujourd’hui d’équations pouvant répondre aux questions suivantes: combien de protéines Ago3 et Aub y a-t-il dans la cellule ? A quelle vitesse sont-elles produites ? Sont-elles en surnombre ? Les différentes familles d’ETs doivent-elles coopérer entre elles afin de submerger de transcrits la machinerie protéique du silencing ? A quel taux les piRNAs sont-ils produits ? Y aurait-il des boucles de feed-backs positifs ou négatifs qui n’ont pas identifiés expérimentalement ?

J’ai cherché dans la littérature mais je n’ai pas trouvé grand chose à part:

• « Mathematical models of RNA silencing: Unidirectional amplification limits accidental self-directed reactions » de Bergstrom et al. dans PNAS en 2003
• « The RNA silencing pathway: the bits and pieces that matter. » de Groenenboom et al. dans PLoS Comp Bio en 2005
• « Competition may determine the diversity of transposable elements. » de Abrusan et Krambeck dans Theoretical Population Biology en 2006

Les deux premiers sont parus avant l’article de Hannon donc a priori ne sont pas directement concernés. Par contre le dernier semble très intéressant, je vais le lire dès que possible (comprendre: « dans le RER en allant au labo lundi matin ») mais apparemment il est beaucoup plus orienté « génétique des populations » que « biologie moléculaire ».

Maintenant que je vous ai montré (succinctement) comment un chercheur fait sa biblio, vous vous imaginez bien que j’ai une idée en tête. Ce serait bien mieux de faire de la biblio à plusieurs ! Par exemple le site CiteULike indique à ses utilisateurs quels articles seraient à même de les intéresser, mais ce n’est pas encore hyper pertinent à tous les coups.

Alors c’est à vous, je fais appel à votre sagacité: connaissez-vous des articles modélisant formellement le silencing des ETs ? Si oui, lesquels ? Ce serait quand même incroyable qu’il n’y en ait quasiment pas… !!

ps: pour les initiés, un papier qui vient de sortir ajoute un nouveau joueur dans le modèle, la protéine Rhino…

Manque de temps

Ce dont j’aurai voulu parler sur ce blog depuis déjà quelques semaines:

• un journal club sur deux papiers dans Nature à propos du réveil des éléments transposables chez des mutants de méthylation chez Arabidopsis thaliana (ici et ici);
• une review de Wilson & Wilson sur la multilevel selection theory et comment les bases théoriques de la sociobiologie ont été revisitées depuis les années 60;
• un article énooorme dans Science sur la structure 3D du génome humain dans le noyau de nos cellules (ici);
• …

En gros, tout ça pour vous mettre l’eau à la bouche

Cependant, pour faire travailler les méninges, même un dimanche soir, je vous laisse méditer ces citations.

De l’impossibilité théorique de classifier en biologie:

[...] I was much struck how entirely vague and arbitrary is the distinction between species and varieties.

Charles Darwin, On the Origin of Species (1859)

en exergue d’une review sur un article de PLoS décrivant la diversité génétique au sein de 20 souches d’E. coli

De la difficulté d’interpréter tout phénomène historique:

[...] any historical event can be considered as resulting from the superposition of different historical trends, each with its own pace of evolution.

Michel Morange citant La Méditerranée et le monde méditerranéen à l’époque de Philippe II de Fernand Braudel (1949), dans un essai sur l’embyologie moléculaire

Accrochons-nous…

At most 1% of brilliant ideas turn out to be right in biology (it is, I guess, close to 90% in mathematics) while only few ideas can be tested in a realistic stretch of time: the amount of skilled work going into a serious experiment can hardly even be imagined by a mathematician like myself not to speak of enormity of the background knowledge needed to design such an experiment.

Misha Gromov, IHES

More details here.

Science antedisciplinaire ?

Je réponds au clin d’oeil. Moi aussi je n’ai compris que plus tard… en lisant le #44 et #45 d’affilée. C’est une occasion manquée mais pour ne pas la regretter trop longtemps je vais écrire un billet pour la peine. Je suis très peu intervenu pendant cette réunion, voir quasiment pas, et ce pour plusieurs raisons. La fatigue d’abord, qui m’étreignait sans relâche, les idées floues ensuite, face aux questions abordées. Très schématiquement on y parlait d’interactions entre modélisateurs et expérimentateurs: comment les promouvoir, les accompagner, les susciter, les améliorer ? Vous savez, les débats autour de l’interdisciplinarité en science…

Certains se battent sur les mots, d’autres créent des programmes de recherches, des instituts interdisciplinaires voient le jour, des écoles doctorales aussi. C’est normal, personne ne sait vraiment comment faire fonctionner tout ça (enfin, certains ont quelques pistes) alors on expérimente un peu à tout va. Là, rien à redire, la diversité est une stratégie qui permet de bien explorer le champ des possibles. Mais il arrive souvent qu’on ne soit pas d’accord sur qui va faire ça et comment ils doivent le faire. Car bien entendu, des recherches interdisciplinaires, il faut des gens pour les mener, et ça ne tombe pas du ciel.

Certaines personnes pensent qu’il faut prendre un modélisateur très compétent (par ex, il sait résoudre plein d’ODEs super vite) et un expérimentateur très astucieux (par ex, il sait super bien gérer des populations d’epiRILs). Et en les mettant dans le même labo pendant deux ans, on a un Science à la fin. Mais on oublie quelque chose… ils doivent apprendre à se parler, à se comprendre, à s’intéresser mutuellement ! Penser que deux personnes très fortes dans leur disciplines arriveront à mener des recherches interdisciplinaires, uniquement parce qu’elles sont très fortes dans leur disciplines, c’est bien une idée de chercheur qui ne mène pas de recherches interdisciplinaires

On a tendance à toujours oublier le 3e ingrédient: la capacité à interagir fructueusement. Le modélisateur, il a aucune envie de faire plaisir à l’expérimentateur en lui résolvant une pauvre équation, si ça lui prend du temps sur ces recherches qu’il considère comme étant beaucoup plus intéressantes. Idem, l’expérimentateur, passer chaque réunion à expliquer au modélisateur que, non, décidément, le modèle il est vraiment beaucoup trop simple par rapport à la réalité, ça le soûle.

Il faut donc commencer par admettre une bonne fois pour toute que chacun a besoin de pouvoir suivre son propre intérêt dans la collaboration, en tout cas, de ne pas trop s’en éloigner. La réussite du projet en dépend… Donc c’est dans cet état d’esprit qu’il faut entamer le schmimblick. Ensuite, l’expérience montre que c’est mieux de savoir initialement un peu de quoi l’autre parle. Par exemple, connaître vite fait le modèle linéaire en stats et le dogme de la biologie moléculaire, savoir en gros ce que signifie « scale-free networks«   et « FRET« , pouvoir parler 5 min sur les différences entre cellules animales et cellules végétales, ainsi que sur les algos de programmation dynamique. Le but n’est pas d’être « expert » dans deux domaines, tout thésard entre deux labos le sait bien, non c’est plutôt de savoir communiquer avec tous les gens susceptibles de nous aider à comprendre ce que l’on observe tout en y trouvant un intérêt.

En quelques mots, pour moi, ce type de comportement chez l’homo academicus, c’est « être à l’interface ». Textuellement et scientifiquement parlant. Faire le lien. Aller voir chez le voisin ce qu’il sait faire et l’adapter à sa question. Utiliser le modèle mathématique de reconnaissance vocale et l’adapter à l’analyse des génomes (cas des HMMs). Discuter avec son pote et lui donner des pistes sur son propre sujet, uniquement parce qu’on a un regard naïf. Oui, naïf, parce qu’être à l’interface présuppose de prendre des risques d’ »images »: poser une question qui peut sembler stupide. Oser. Tout l’apprentissage consiste à faire en sorte de garder sa naïveté tout en acquiérant  une capacité à poser des questions intéressantes dans d’autres domaines que le sien. Etre à l’interface, c’est aussi se préparer à sentir le vide sous soi. Par exemple en fin de thèse, à se retourner sur ce qu’on a fait et à douter; à commencer sa réfléxion sur le post-doc et ne pas savoir o`u aller (à droite, chez les modélisateurs ? à gauche, chez les expérimentateurs ?); à rédiger ses premiers papiers et à craindre qu’ils ne remplissent pas les standards, ni des uns, ni des autres.

Tout cela, il m’aurait été difficile de le dire à la réunion. C’est trop peu clair encore dans ma propre tête, et je peux bien sûr changer d’avis sur quelques points écrits ci-dessus. Je n’ai d’ailleurs peut-être pas exprimer ma pensée aussi nettement que je l’aurai voulu. Toujours est-il que plus je relis le papier de Sean Eddy intitulé « Antedisciplinary science« , plus j’ai l’impression confuse d’aller dans cette direction là.

La Nature est là, dans toute son étrange beauté, se moquant bien des catégories, disciplines et autres barrières, se laissant toutefois approcher par l’intrépide aux yeux d’enfant.