Modéliser l’évolution des séquences d’ADN

28 mars 2010

Bien que je m’empêche de réagir à chaud, l’actualité médiatique est une source permanente d’inspiration. Alors quand les mathématiciens avertissent du desintérêt croissant pour leur discipline et que l’apparition de virus HINI mutants crée des frayeurs, l’envie me prend de dire quelques mots mêlant modèle mathématique et mutations dans des séquences d’ADN.

Attention le billet est long mais à la fin puisse votre persévérance être récompensée. Non seulement vous connaîtrez une formule estimant la distance entre deux séquences d’ADN, mais vous serez aussi passés par toutes les étapes du calcul (ce qui est généralement négligé partout ailleurs sur internet). Et puis le fait de rentrer dans le coeur d’un modèle, suivant pas à pas la démarche du modélisateur, pourrait réconcilier certains lecteurs avec les maths ? En tout cas moi ça m’a bien servi d’écrire ce billet.

On l’a vu précédemment, l’ADN est la molécule support de l’information génétique. Elle est formée de quatre « briques » appelées nucléotides, chacune symbolisée par une lettre: A, T, G et C. Chaque cellule possède une molécule d’ADN qui est copiée dans son intégralité au moment de la division cellulaire. Or, lors de cette réplication, des erreurs peuvent être commises, par exemple un A remplacé par un G. On parle alors de mutation (de substitution pour être plus précis). Par simplicité on ne traite pas le cas des insertions/délétions.

Depuis les années 1970, avec la possibilité de séquencer de l’ADN, on peut observer un fragment du génome d’un organisme et le comparer avec le même fragment mais provenant d’un autre organisme. En alignant ces deux séquences, on peut avoir une idée du nombre de match (:) et mismatch (*) les séparant, comme le montre l’image ci-dessous:

figure 1: un alignement global entre deux séquences d’ADN

En voyant cela, on se rappelle qu’une séquence d’ADN est une chaîne de caractères de longueur finie. Chaque position est appelée un site. Chaque site est dans un état particulier parmi quatre possibles (A, T, G ou C). Lorsque plusieurs séquences ont un ancêtre commun, on parle de séquence homologues. Sur la figure 1 la séquence S_1 et la séquence S_2 ont la même longueur L, 20 nucléotides, l’alignement résultant a donc 20 sites.

Pour mesurer la distance entre deux séquences, le plus simples est de calculer la proportion de sites différents. Sur la figure 1 une distance de 0.1 sépare la séquence S_1 de la séquence S_2 (2 mismatches sur 20 sites). Le problème c’est qu’en faisant cela on néglige les mutations cachées. Par exemple au site n°2 supposons que l’ancêtre commun ait été le nucléotide A. La séquence S_1 n’a pas eu de mutation mais la séquence S_2 aurait pu en avoir deux, d’abord de A vers C puis de C vers A. Or avec la distance décrite ci-dessus on ne compte pas de mutation puisque les deux séquences sont dans l’état A au 2e site. Dans la même veine, au 8e site supposons que la séquence ancestrale ait été dans l’état G. Aujourd’hui on observe que la séquence S_1 est toujours dans l’état G mais la séquence S_2 est dans l’état A, on compte donc une mutation, mais qui nous dit qu’il n’y en a pas eu plusieurs, par exemple de G vers T puis de T vers A ? Alors allons-y, écrivons un modèle mathématique prenant cela en compte !

On suppose que tous les sites suivent la même distribution de probabilités et que chaque site évolue de façon indépendante des autres. Ainsi la probabilité de passer de la séquence S_1 à la séquence S_2 (toutes les deux de longueur L) est donnée par:

\mathbb{P}( S_1 \rightarrow S_2 ) = \displaystyle \prod_{i = 1} ^L \mathbb{P}( S_1[i] \rightarrow S_2[i] )

Dire que deux probabilités sont indépendantes revient à les multiplier. Comme on suppose que tous les suites suivent la même loi de probabilité, on peut se concentrer sur l’évolution d’un seul site. Grâce à la formule ci-dessus, si on arrive à modéliser \mathbb{P}( S_1[i] \rightarrow S_2[i] ) on arrivera à modéliser \mathbb{P}( S_1 \rightarrow S_2 ).

Supposons maintenant que le temps avance en « tic », comme les aiguilles d’une horloge, et qu’à chaque « tic » une mutation peut subvenir ou non. Pour modéliser cela on va utiliser une chaîne de Markov. Une chaine de Markov est un processus stochastique (synonyme de probabiliste). Par exemple, si on note X l’évènement « le dé jeté affiche la valeur x« , on dit que X est une variable aléatoire prenant les valeurs 1, 2 ... 6. Et bien, si on étudie plusieurs lancés de dé au cours du temps, on se retrouve à étudier un processus probabiliste: pas compliqué…

Si maintenant on considère que la probabilité au temps t_{n+1} ne dépend que de l’état présent, c’est-à-dire du temps t_{n}, et non des états passés, les temps t_{n-1}, t_{n-2}, etc, on dit que le processus possède la propriété de Markov. Résumé d’une autre façon: « le futur ne dépend du passé qu’au travers de l’instant présent ». Et c’est tout naturellement ce qui arrive en génétique: une mutation à la génération des petit-enfants ne va pas dépendre du nucléotide en question à la générations des grand-parents mais uniquement du nucléotide en question à la génération des parents.

Une chaîne de Markov est caractérisée par sa matrice de transition P. Quand on modélise l’évolution d’une séquence d’ADN, la chaîne a 4 états (pour A, T, G et C), et la matrice aura 4 lignes et 4 colonnes. La valeur au croisement de la ligne i et de la colonne j est la probabilité p_{ij} d’être dans l’état i et de passer dans l’état j.

En 1969, Jukes et Cantor proposaient de modéliser l’évolution d’une séquence via une chaîne de Markov sous l’hypothèse que la probabilité f(t) de passer d’un nucléotide à un autre pendant la durée t était constante au cours du temps. Voici la matrice de transition correspondante:

P = \begin{pmatrix}1 - 3f(t) & f(t) & f(t) & f(t) \\ f(t) & 1 - 3f(t) & f(t) & f(t) \\ f(t) & f(t) & 1 - 3f(t) & f(t) \\ f(t) & f(t) & f(t) & 1 - 3f(t) \end{pmatrix}

Je précise de manière arbitraire que les 1e ligne et colonne correspondent au nucléotide A, les 2e au nucléotide T, les 3e à G et les 4e à C: p_{23} à l’intersection de la 2e ligne et de la 3e colonne est la probabilité que le site soit dans l’état T et mute vers l’état G.

i \ne j: \mathbb{P}( i \rightarrow j ) = p_{ij}(t) =f(t)

i = j: \mathbb{P}( i \rightarrow j ) = p_{ii}(t) = 1 - 3f(t)

Si on est à la génération t et que le nucléotide que l’on est en train d’analyser est un « A », deux scénarios sont possibles:

  • il y a une mutation, de A vers T, G ou C, chaque évènement ayant une probability f(t) d’arriver;
  • il n’y a pas de mutation, ceci avec une probabilité 1 - 3f(t) (la somme de tous les évènements doit faire 1).

Maintenant calculons f(t) = p_{ij}(t) et pour ceci commençons par différencier la matrice de transition P, c’est-à-dire regardons ce que vaut cette matrice P à l’instant t + \Delta t (c’est-à-dire très peu de temps après l’instant t) on a:

P( t + \Delta t ) = P(t) \times P(\Delta t)

Donc si maintenant on fait tendre \Delta t vers 0 (ça vous rappelle la définition de la dérivée n’est-ce pas ?):

P'(t) = \lim_{\Delta t \rightarrow 0} \frac{P( t + \Delta t ) - P(t)}{\Delta t}

P'(t) = \lim_{\Delta t \rightarrow 0} \frac{P(t) \times P(\Delta t) - P(t + 0)}{\Delta t}

P'(t) = \lim_{\Delta t \rightarrow 0} \frac{P(t) \times P(\Delta t) - P(t) \times P(0)}{\Delta t}

P'(t) = \lim_{\Delta t \rightarrow 0} P(t) \frac{P(\Delta t) - P(0)}{\Delta t}

P'(t) = P(t) \lim_{\Delta t \rightarrow 0} \frac{P(\Delta t) - P(0)}{\Delta t}

Ainsi: P'(t) = P(t) \times P'(0)

P'(0) = \begin{pmatrix} - 3f'(0) & f'(0) & f'(0) & f'(0) \\ f'(0) & - 3f'(0) & f'(0) & f'(0) \\ f'(0) & f'(0) & - 3f'(0) & f'(0) \\ f'(0) & f'(0) & f'(0) & - 3f'(0) \end{pmatrix}

Posons f'(0) = \alpha, on a alors:

P'(0) = \begin{pmatrix} - 3\alpha & \alpha & \alpha & \alpha \\ \alpha & - 3\alpha & \alpha & \alpha \\ \alpha & \alpha & - 3\alpha & \alpha \\ \alpha & \alpha & \alpha & - 3\alpha \end{pmatrix}

En multipliant, par exemple, la 1e ligne de P(t) avec la 2e colonne de P'(0) on obtient:

p'_{12}(t) = \alpha - 3\alpha f(t) - 3\alpha f(t) + \alpha f(t) + \alpha f(t)

p'_{12}(t) = \alpha - 4 \alpha f(t)

Or on sait aussi que si i \ne j, on a p'_{12}(t) = p'_{ij}(t) = f'(t).

C’est-à-dire: f'(t) = \frac{df}{dt} = \alpha - 4 \alpha f(t)

Et maintenant on intègre cette équation différentielle:

\int \frac{df}{\alpha - 4 \alpha f(t)} = \int dt

\Rightarrow \frac{ln(\alpha - 4 \alpha f(t))}{-4\alpha} = t + c

\Rightarrow ln( \alpha - 4 \alpha f(t) ) = - 4 \alpha t + c

\Rightarrow \alpha - 4 \alpha f(t) = c \exp^{- 4 \alpha t}

\Rightarrow f(t) = \frac{1}{4} - \frac{c}{4 \alpha} \exp^{- 4 \alpha t}

Il nous faut maintenant calculer c qui est la constance d’intégration. Pour cela supposons que f(0) = 0 ce qui signifie qu’au temps t=0 on commence dans un état constant. Par exemple, si à t=0 on est dans l’état A alors la probabilité d’avoir une substitution de ce « A » à t=0 vaut 0. Ainsi:

f(0)=0 \Rightarrow f(0) = \frac{1}{4} - \frac{c}{4\alpha} = 0 \Rightarrow c = \alpha

On a doncf(t) = \frac{1}{4} - \frac{\exp^{- 4 \alpha t}}{4}

Pour calculer \alpha on se place à t=0 puisque \alpha = f'(0), et on appelle \Pi_i la probabilité d’être dans l’état i au temps t=0 (\Pi_i = 1/4):

\sum_{i} \sum_{j \ne i} \Pi_{i} P'(0)_{ij} = 1

\Pi_{A} P'(0)_{AT} + \Pi_{A} P'(0)_{AG} + \Pi_{A} P'(0)_{AC} + \Pi_{T} P'(0)_{TA} + ... = 1

12 \frac{1}{4} \alpha = 1

\alpha = \frac{1}{3}

Finalement:

f(t) = \frac{1}{4} - \frac{exp(-4t/3)}{4}

C’est bien gentil vous allez me dire, on connaît maintenant f(t) mais ça ne résout pas notre problème initial qui était de prendre en compte les mutations cachées… En fait si mais il reste encore un peu de calcul à faire. Pour cela on doit estimer la valeur de la variable t, c’est-à-dire la distance qui sépare nos deux séquences S_1 et S_2. Grâce à notre modèle décrit ci-dessus cette distance est bien sûr reliée aux nombres de mutations observées entre les deux séquences tout en prenant en compte le fait que certaines mutations soient arrivées sans qu’on puisse les voir.

Afin d’estimer t on va appliquer la méthode du maximum de vraisemblance. Je rappelle que la vraisemblance (notée L pour likelihood) est la probabilité d’observer les données sachant le modèle: P(data/model). Dans notre cas on veut calculer la probabilité que la séquence S_1 (de taille n) ait pu évoluer en S_2, ce qui s’écrit:

L = P(S_{1}[1]) P(S_{1}[1] -> S_{2}[1]/t) P(S_{1}[2]) P(S_{1}[2] -> S_{2}[2]/t) ... P(S_{1}[n]) P(S_{1}[n] -> S_{2}[n]/t)

avec P(S_1[i]) la probabilité d’observer le nucléotide en question au i-ème site de la séquence S_1, et P(S_1[i] \rightarrow S_2[i]/t) la probabilité d’avoir muté au i-ème site du nucléotide de S_1 vers le nucléotide de S_2 pendant le temps t.

Quand on a un produit (multiplications) on aime bien le transformer en somme (additions). Pour cela on utilise la fonction logarithme:

ln L = ln P(S_1[1]) + ... + ln P(S_1[n]) + ln P(S_1[1] \rightarrow S_2[1]/t) + ... + ln P(S_1[n] \rightarrow S_2[n]/t)

Afin de trouver le maximum de cette vraisemblance on fait comme au lycée: on dérive la fonction ln L et on cherche les valeurs auxquelles la dérivée s’annule. Les n premiers termes de la formule valent une constante donc leur dérivée est nulle. Pour les n autres on peut poser que m_1 correspond aux mutations d’un nucléotide vers un autre (p_{ij}) et m_2 correspond aux mutations d’un nucléotide vers lui-même (p_{ii}).

\frac{d (ln L)}{dt} = \frac{m_{1}}{p_{ij}(t)} p_{ij}'(t) + \frac{m_{2}}{p_{ii}(t)} p_{ii}'(t) = 0

Comme on a calculé un peu plus haut f(t) et que f(t) = p_{ij}(t) on peut remplacer dans l’équation ci-dessus. Je vous épargne les calculs mais à la fin on obtient:

\hat{t} = -\frac{3}{4} ln ( 1 - \frac{4m_{1}}{3(m_{1}+m_{2})} )

Et pour résoudre enfin notre problème on peut définir p comme étant la proportion de sites différents entre nos deux séquences. Ainsi, alors qu’on a commencé par estimer la distance entre nos deux séquences par:

p = \frac{m_{1}}{m_{1}+m_{2}}

on estime maintenant cette distance par:

\hat{t} = -\frac{3}{4} ln ( 1 - \frac{4}{3} p )

Et c’est cela qu’on appelle la distance de Jukes-Cantor. Dans le cas de la figure 1, p=0.1 alors que \hat{t}=0.107. La distance de Jukes-Cantor est bien légèrement plus grande car elle prend en compte des mutations qui ont pu arriver mais qu’on ne voit pas.

Alors bien sûr, comme toujours en modélisation, on simplifie beaucoup, mais depuis l’article de Jukes Cantor en 1969 les modèles ont été perfectionnés et cela permet de bien mieux comprendre le génome des êtres vivants: vitesse d’apparition des mutations, importance fonctionnelle de certaines séquences, relations phylogénétiques entre les espèces… Mais ce serait trop pour ce billet !

ps: une bonne revue sur ces questions est disponible ici.

 

 

 

 

 

 

 

 


Langue universelle

22 mars 2010

Sans musique, la vie serait une erreur.

Nietzsche, Crépuscule des idoles, Maximes et pointes

[La musique] est un art si élevé, et si admirable, si propre à émouvoir nos sentiments les plus intimes, si profondément et si entièrement compris, semblable à une langue universelle qui ne le cède pas en clarté à l’intuition elle-même.

Schopenhauer, Le Monde comme volonté et comme représentation

La musique est un exercice de métaphysique inconscient dans lequel l’esprit ne sait pas qu’il fait de la philosophie.

Nietzsche, La Naissance de la tragédie

plus ici

se savoure d’autant mieux avec ceci et cela


Why are you doing all this?

21 mars 2010

Je suis curieux de tout, mais surtout de ça. La plupart des scientifiques que je connais sont des gens très curieux. Ils détestent ne pas savoir comment les choses fonctionnent. Je veux des réponses à mes questions. Si je trouvais ces sédiments à Boreas, cette jolie mousse à l’emplacement du lac, sans arriver à déterminer leur âge, à découvrir ce qui s’est passé, ça me rendrait dingue. Je veux connaître la réponse. On veut tous savoir comment le monde fonctionne. Quant tu étais petite tu ne te demandais pas: « pourquoi les arbres poussent ? », « et cette montagne comment est-elle arrivée là ? », « pourquoi le soleil se lève à l’est et se couche à l’ouest ? », « c’est quoi ces tâches noires sur la Lune ? » Mais le problème c’est que, comme je suis un scientifique, je me pose toutes ces questions: « c’est quoi tout ça ? » Pourquoi faire des mots croisés ? Il y a des gens qui en font. La grand-mère de ma femme en fait tout le temps. Pourquoi ? Parce que ça l’amuse. C’est un défi, pour elle. Ici, on a plein de questions et un endroit génial où travailler. Tous les géologues aiment être au grand air. Ils adorent faire du camping et se promener dans les bois. J’ai un problème super intéressant à résoudre, des questions passionnantes, et en plus je peux me balader… Où est-ce que je signe ?

tiré du documentaire « Ice people » d’Anne Aghion

à propos de géologues recherchant des traces de vie

remontant à 20 millions d’années en Antarctique


Egoïste, égoïste

16 mars 2010

Ce titre évoquera chez certain(e)s un parfum capiteux mais d’autres (beaucoup d’autres ?) y associeront ce dont il est question dans la suite:

While proper care should be exercised both in labelling as selfish DNA every piece of DNA whose function is not immediately apparent and in invoking plausible but unproven hypotheses concerning the details of natural selection, the idea seems a useful one to bear in mind when exploring the complexities of the genomes of higher organisms. It could well make sense of many of the puzzles and paradoxes which have arisen over the last 10 or 15 years. The main facts are, at first sight, so odd that only a somewhat unconventional idea is likely to explain them.

Selfish DNA: the ultimate parasite, L. Orgel and F. Crick , Nature 1980 v284

Ci-dessous une figure tirée de l’article intitulé « Initial sequencing and analysis of the human genome » paru dans Nature en 2001 (soit 20 ans après l’article dont est tiré la citation ci-dessus).

L’axe horizontal représente le temps: plus on va à droite, plus on va dans le passé. L’axe vertical représente la proportion du génome humain occupée par des éléments transposables. Les couleurs représentent différentes catégories d’éléments transposables.

Si l’on regarde plus précisément le bleu clair (pour les initiés ce sont les Alus, des SINEs), on voit qu’à un moment dans le passé (x=26) un élément est apparu puis s’est amplifié, c’est-à-dire que son nombre de copies a augmenté, jusqu’à connaître un pic (x=7), puis cet ensemble d’éléments a commencé à diminuer en quantité.

Le contenu d’un génome est donc très dynamique: ça se balade dans nos cellules ! Et ces éléments transposables, comment ça fait pour « sauter » d’un endroit à un autre ? A quelle vitesse ça apparaît ou disparaît ? Ils se répartissent partout dans le génome ou bien s’accumulent « dans les coins » ? Qui en a le plus, le moins ? Quand ils bougent « cassent »-ils tout ou bien apportent-ils des « surprises » avec eux ? Peuvent-ils servir à « transporter » des « choses » ? A quoi sont-ils repérables ? Peut-on dire qu’ils « structurent » le génome ? Sont-ils associés à d’autres propriétés du génome, sans parler de l’épigénome ?


Amère prise de conscience et ingéniosité langagière

15 mars 2010

Gao Xingjian, Le livre d’un homme seul

chapitre 16

Un homme seul est tellement peu de choses, tout ce qu’il peut faire c’est s’exprimer, rien d’autre.

chapitre 39

La liberté est un regard, une intonation, regard et intonation peuvent se réaliser, donc tu n’es pas sans rien. Et cette liberté est aussi bien confirmée que l’existence de la matière, que l’affirmation de l’arbre, de l’herbe, de la goutte d’eau; la liberté d’user de ta vie est tout aussi irréfutable et indubitable.

Pourtant, la liberté est si éphémère, ton regard, ton intonation ne viennent que d’un instant, d’une attitude adoptée par toi-même: ce que tu veux saisir, c’est justement cette liberté fugitive. Tu as recours au langage précisément parce que tu veux en confirmer l’existence, même si ce que tu écris ne peux pas exister éternellement.

Quand tu écris, tu vois cette liberté et tu l’entends, à l’instant où tu écris, où tu lis, où tu entends, la liberté existe dans ton expression même, tu as soif de ce petit luxe: l’expression de la liberté et la liberté de t’exprimer; et quand tu l’as obtenu, tu te sens à l’aise.

La liberté ne se donne pas, ne s’achète pas, elle est plutôt ta propre conscience de la vie, le délice de ta vie; goûte à cette liberté, comme à la jouissance que t’apporte l’amour physique avec une belle femme. N’est-ce pas la même chose ?

La liberté ne supporte ni la sainteté ni le pouvoir dictatorial, tu ne veux ni de l’une ni de l’autre et de toute façon tu ne pourrais les obtenir; plutôt que de dépenser autant d’efforts pour y accéder, mieux vaut avoir la liberté.

Plutôt que de dire que Bouddha est en toi, mieux vaut dire que la liberté est en soi. La liberté ne vient jamais d’autrui, si tu penses au regard des autres, sans même parler de leur faire plaisir, et si tu fais de beaux discours pour les distraire, tu te plieras à leur goûts; celui qui y prendra plaisir, ce ne sera pas toi et ta liberté sera fichue.

La liberté ne concerne pas autrui, elle ne doit pas t’être reconnue par qui que ce soit, tu ne pourras l’obtenir qu’en dépassant les contraintes des autres, il en est de même pour la liberté de t’exprimer.

La liberté peut se manifester sous forme de douleur et de tristesse; si elle n’est pas étouffée par la douleur et la tristesse, même si elle sombre dedans, tu peux encore la voir, la douleur et la tristesse sont donc libres aussi; tu as besoin d’une douleur libre et d’une tristesse libre, si la vie vaut encore la peine d’être vécue, c’est justement pour cette liberté qui t’apporte enfin la joie et la sérénité.

chapitre 53

Ce qu’il voulait lui dire enfin, c’était que l’on peut étrangler un homme, mais que, quelle que soit sa faiblesse, on ne peut pas étrangler sa dignité; si l’homme est homme, c’est parce qu’il possède un minimum de dignité personnelle que nul ne peut anéantir. Même si un homme vit comme un ver, sait-on que cet insecte a sa dignité, si on l’écrase, avant de mourir, il peut faire semblant d’être déjà mort, se débattre, s’enfuir pour tenter de se sauver, et la dignité de l’insecte en tant qu’insecte ne peut être détruite. On abat l’homme comme un fétu de paille, mais a-t-on jamais vu un fétu de paille tenter de sauver sa vie au moment d’être coupé ? Certes, l’homme n’est pas comme le fétu de paille, mais ce que lui il veut absolument montrer, c’est que hormis la vie, l’homme possède aussi la dignité, S’il n’y a plus de moyen pour lui de la protéger, s’il n’est pas tué et s’il ne se suicide pas, s’il n’a pas envie de mourir, il ne lui reste que la fuite. La dignité, c’est la conscience de l’existence, c’est là que se trouve la force individuelle des hommes faibles; si la conscience de l’existence disparaît, l’existence prend la forme de la mort.

chapitre 59

Tu commences à vieillir, mais tu n’as pas envie de retomber en enfance, tu vois sur le parking au pied de ton immeuble les enfants chahuter sans trop savoir quoi faire, la jeunesse est vraiment précieuse, lorsqu’ils auront fini par comprendre ce qu’ils veulent faire, ils seront déjà vieux. Tu n’as pas envie de recommencer à te tourmenter, à te débattre encore dans la vanité et les soucis, entre errements et bouleversements, tu n’envies pas ces enfants, ce qui est enviable, c’est plutôt leur vie toute neuve. Mais une vie chaotique n’arrive pas à cette transparence de conscience, tu es content de cette instant présent et parfaitement satisfait de cette solitude dénuée de vanité, si limpide, comme les pleines eaux d’automne qui scintillent d’ombres et de lumières chatoyantes, où remonte la fraîcheur de tes pensées. Ne plus juger, ne plus établir quoi que ce soit. Les vagues ondulent sur l’eau, les feuilles des arbres flottent dans le vent avant de tomber, la mort est un phénomène parfaitement naturel, tu marches droit vers elle, mais avant qu’elle n’arrive, tu as le temps de t’amuser pour lui tenir tête. Tu disposes d’assez de temps pour profiter à fond du peu qu’il te reste à vivre, ton corps éprouve des sensations et tu as encore du désir. Tu voudrais avoir une femme, une femme qui veuille aller aussi loin que toi, qui se serait aussi délivrée de toutes les attaches, une femme sans enfants qui ne subirait pas le fardeau familial, une femme qui se ficherait de la vanité et des modes, une femme qui serait naturellement dévergondée, qui ne chercherait pas à retirer quoi que ce soit de toi et qui éprouverait avec toi le même plaisir que le poisson dans l’eau, mais où trouver une telle femme ? Une femme aussi solitaire que toi et qui se satisferait autant que toi de cette solitude, qui ferait se rejoindre ta solitude et la sienne dans la satisfaction sexuelle, les caresses et les échanges de regard, la recherche et l’observation mutuelles; où trouver cette femme ?


Folie

1 mars 2010

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) will be published in May 2013. The 19-year period between the introduction of DSM-IV in 1994 and the release of DSM-5 may prove to be the most scientifically productive era in the history of psychiatry. Researchers have generated a wealth of knowledge about the prevalence and distribution of mental disorders worldwide, the physiology of the brain, and the lifelong influences of genes and environment on a person’s health and behavior. Moreover, the introduction of scientific technologies ranging from brain imaging tools to sophisticated new methods for mathematically analyzing research data has greatly enriched the potential for significant enhancements of DSM-5 over previous editions of the manual.

http://www.dsm5.org

Ce à quoi, laconiques, certains répondent:

On naît tous fous, quelques uns le demeurent.

Samuel Beckett

Quand on parle d’un fossé…


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